复旦大学徐建青团队揭示 CD8+T细胞功能耗竭与禽流感H7N9感染重症化有关

时间:2018-03-07 16:00:29 作者:中国病毒学论坛 阅读: 3400 点赞: 99 分享: 4

近日,复旦大学生物医学研究院/上海市公共卫生临床中心双聘教授徐建青团队在《自然·通讯》(Nature Communications)上发表题为《H7N9致命性感染时多克隆CD38+HLA-DR+CD8+ T细胞持续上调》(“Clonally diverse CD38+HLA-DR+CD8+ T cells persist during fatal H7N9 disease”)的论文。该文揭示了急性重症流感如H7N9可以导致CD8+T细胞功能耗竭,从而影响H7N9感染康复。

每年流感流行都严重威胁人类健康,尤其是婴幼儿、老年人、孕妇和肥胖者等高危人群,容易出现危及生命的并发症甚至死亡。2013年新发现的禽源重组流感病毒H7N9致病率高,病情严重,致死率高(>40%),引起全球的高度关注。徐建青团队前期的研究发现死亡病例不能产生有效的分泌干扰素的T细胞(Nature communication,2015),但是其中的机制尚未明确。

该研究进一步发现,H7N9感染死亡组高度激活的CD8+T细胞在外周血中持续存在且维持较高的比例,而康复组则在感染早期达到高峰后比例逐渐下降,在季节性流感(甲型流感H1N1,H3N2和乙型流感)中有同样的规律,首次证明高度激活的CD8+T细胞在感染者体内异常持续与禽流感病毒感染出现严重病情/死亡有关。进一步研究揭示,康复组体内高度激活的CD8+T细胞依然具有抗病毒功能,而死亡组患者体内该细胞亚群则功能耗竭,可能与该亚群高表达PD-1分子、而使功能受到抑制有关。

康复组与死亡组CD8+T细胞应答的变化特征

为深入解析两组间CD8+T细胞动态变化差异,研究人员采用单个CD8+T细胞受体测定技术,对康复组感染者不同时间点抗病毒CD8+T细胞进行细致观察后发现,CD8+T细胞受体多样性在H7N9感染过程中无显著变化,也与健康对照组记忆期抗病毒CD8+T细胞受体多样性无显著差异,表明携带不同T细胞受体的CD8+T细胞在康复组感染者体内均获得充分扩增。反之,死亡组的CD8+T细胞在感染早期扩增不充分,扩增时相显著滞后于康复组,因而不能在早期获得足够的、能识别H7N9病毒不同位点的CD8+T细胞,不能及时有效控制病毒。而病毒持续复制是驱动PD-1高表达、CD8+T细胞功能耗竭的内在因素。研究团队认为,在流感感染早期,流感特异性CD8+T细胞的早期有效扩增是机体抗病毒、避免发生重症化所必须的。该研究进一步揭示了H7N9感染导致重症化的机制。同时,该研究提示,利用疫苗技术以活化抗流感病毒T细胞是预防禽流感感染重症化的有效途径。徐建青和澳大利亚墨尔本大学教授Katherine Kedzierska为该文的通讯作者,墨尔本大学王忠芳和复旦大学附属公共卫生临床中心朱凌燕为并列第一作者。

Abstract

Severe influenza A virus (IAV) infection is associated with immune dysfunction. Here, we show circulating CD8+ T-cell profiles from patients hospitalized with avian H7N9, seasonal IAV, and influenza vaccinees. Patient survival reflects an early, transient prevalence of highly activated CD38+HLA-DR+PD-1+ CD8+ T cells, whereas the prolonged persistence of this set is found in ultimately fatal cases. Single-cell T cell receptor (TCR)-αβ analyses of activated CD38+HLA-DR+CD8+ T cells show similar TCRαβ diversity but differential clonal expansion kinetics in surviving and fatal H7N9 patients. Delayed clonal expansion associated with an early dichotomy at a transcriptome level (as detected by single-cell RNAseq) is found in CD38+HLA-DR+CD8+ T cells from patients who succumbed to the disease, suggesting a divergent differentiation pathway of CD38+HLA-DR+CD8+ T cells from the outset during fatal disease. Our study proposes that effective expansion of cross-reactive influenza-specific TCRαβ clonotypes with appropriate transcriptome signatures is needed for early protection against severe influenza disease.

来源:复旦大学

本期编辑:Tony

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